最近接觸了一些關于抗生素的材料，筆者本著“打破砂鍋問到底”的態度爭取一次性把抗生素說得哪怕清晰一點點。

抗生素（Antibiotics）一詞最早源于古希臘語——αντιβιοτικ?，是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在次級代謝過程中所產生的一種次級代謝產茄輪殲物，被廣泛應用于預防和治療細菌感染。 [1, 2]

抗生素在歷史上也曾被稱為抗菌素（Antibacterials），鑒于其對支原體、衣原體等其他致病微生物也有良好的抑制或殺滅作用，通常被統稱為抗生素。一般而言，抗生素并不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等。 [2]

人類使用抗菌物質治療細菌感染的歷史甚至可以追溯到2000多年前，比如說：貫葉連翹（Hypericum Perforatum，也稱圣約翰草，St Johns Wort）在古希臘常被用于治療燒傷或深度創傷；在古埃及，動物糞便（特別是驢的糞便）被用來治療傷口。 [3] 比較滑稽的是，現代研究表明，動物糞便中確實含有抗菌活性的成分，如：酚類化合物（Phenols）等。

再將目光回溯到1928年的夏天，弗萊明（Alexander Fleming）將眾多未經清洗的培養皿摞在一起，然后放在了陽光照不到的位置就外出度假了。9月1日，在細菌學方向苦心鉆研了22年之久的弗萊明因溶菌酶的發現等成果終于晉升教授職位；而短短兩天之后，幸運之神再次降臨這位小個子蘇格蘭科學家：他無意中發現一個金黃色葡萄球菌培養皿中長出了一團青綠色霉菌，借助于顯微鏡，弗萊明觀察到這只培養皿中霉菌周圍的金黃色葡萄球菌菌落均被溶解，這意味著霉菌的某種分泌物能夠抑制金黃色葡萄球菌。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。

當然，青霉素的最終問世（分離與純化）也離不開牛津大學病理學家弗洛里（Howard Walter Florey）與生物化學家錢恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力。就這樣，誕生于二戰末期，這讓青霉素頓時聲名大噪，其對控制傷口感染非常有效，拯救了數以千萬人的寶貴生命，為扭轉盟國戰局起到了重要作用。此后，青霉素的應用得到了越來越多的推廣，弗萊明、弗洛里和錢恩也因“發現青霉素及其臨床效用”而分享了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。

弗萊明要遇到青霉菌所致的溶菌現象，究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現？有人曾為此專門著文闡述 [4] ：

這到底是一種怎樣的桐拆風云際會？正如斯蒂芬·茨威格在《人類群星閃耀時》所講：“那些歷史的尖峰時刻都需要太長的醞釀時間，每一樁影響深遠的事件都需要一個發展的過程。 就像避雷針的尖端匯聚了整個大氣層的電流一樣，那些不可勝數的事件也會擠在這最短的時間內發作，但它們的決定性影響卻超越時間之上。 這群星閃耀的時刻——之所以這樣稱呼這些時刻，是因為它們宛若星辰一般永遠散射著光輝，普照著暫時的黑夜。”

抗生素的耐藥性是指一些微生物亞群體能夠在暴露于一種或多種抗生素的條件下得以生存的現象，其主要機制包括 [5] ：

微生物對抗生素的耐性其實是自然界固有的，因為抗生素實際上是微生物的次生代謝產物，因此能夠合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否則這些微生物就不能持續生長。這種固有的抗生素耐藥性也被稱為內在抗性（intrinsic resistance），是指存在于環境微生物基因組上的抗性基因的原型、準抗性基因或未表達的抗性基因。顫沖 [6] 這些耐藥基因起源于環境微生物，并且在近百萬年的時間里進化出不同的功能，如：控制產生低濃度的抗生素來抑制競爭者的生長，以及控制微生物的解毒機制，微生物之間的信號傳遞，新陳代謝等，從而幫助微生物更好地適應環境 [7, 8] 。因此，抗生素耐藥性的問題其實是自然和古老的。

限抗令的主要內容為建立抗菌藥物臨床應用分級管理制度，抗菌藥物今后將分為非限制使用、限制使用與特殊使用三級管理，被稱為史上最嚴“限抗令”。限抗令實施后效果明顯，據醫藥企業管理協會的統計，2012年我國醫藥全行業抗生素銷售量相比2011年下降10%。雖然從短期來看，限抗令的出臺給抗生素生產企業帶來了較為嚴重的打壓；但是從長期來看，這有利于限制耐藥性的傳播，有利于倒逼企業進行產品升級、研發高質量的廣譜抗生素。

自1943年青霉素被應用于臨床以來，現今的抗生素種類已有數千種，在臨床上常用的種類亦有數百種。其主要包括β-內酰胺類抗生素，大環內酯類抗生素，多肽類抗生素，四環素類抗生素，氨基糖苷類抗生素等。下圖展示了抗生素的分類及其相應代表藥物：

感興趣的朋友也可以訪問FDA/CFDA官方網站（FDA： ，CFDA： ），查詢美國/國內近期上市（或正在申請上市以及處于試驗測試階段）的各色新藥。

現今的抗生素類產品主要有三種合成方法：生物發酵法、半合成法和純化學合成法。 [11] 由于抗生素本身就是一種次生代謝產物，因此很多品種的抗生素可以直接通過生物發酵、分離和提純而獲取；但是也有一些抗生素無法通過菌株代謝產生，而只能通過實驗室內合成，比如喹諾酮類抗生素（ Quinolone ）。

不過，多數的抗生素產品其實是通過半合成方法制備的，半合成法其實是生物發酵與化學合成兩種方法的有機結合，氨芐西林（ Ampicillin ）和甲氧西林（ Methicillin ）就是利用此種方法合成的藥品中的典型代表。與盤尼西林一樣，此二者亦屬于β-內酰胺類抗生素，可以在一定程度上被認為是盤尼西林的衍生物。如下面原理圖所示：在盤尼西林分子結構中，當添加入氨基基團后可進一步合成得到氨芐西林， [12] 其具有相較于盤尼西林更廣的抗菌譜；當添加入甲氧基團后可進一步合成得到甲氧西林，且由于甲氧西林對青霉素酶穩定，其對于諸多具有盤尼西林耐藥性的致病菌同樣有效。 [13]

在抗生素市場中，β-內酰胺類抗生素市場份額最大，相應的原料藥及中間體的需求也最大。頭孢菌素類與青霉素類均屬于β-內酰胺類抗生素，其中頭孢菌素類全球市場份額最大，約25%；其次為青霉素類，約20%。青霉素工業鹽、7-ACA、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此類抗生素的原料藥和中間體，如下圖所示：

從示意圖可以看出，青霉素工業鹽是諸多品類抗生素藥物及中間體的上游原材料，是抗生素產業鏈中的主要原料藥之一。青霉素工業鹽的上游原料主要為玉米，下游作為青霉素抗生素和部分頭孢類抗生素的原料，可用于合成6-APA、7-ADCA以及GCLE等中間體或直接合成克拉維酸鉀、哌拉西林、青霉素鉀和青霉素鈉等藥品。

目前，青霉素工業鹽的全球需求約為6萬噸。我國是青霉素工業鹽的超級生產大國，總產能已超過10萬噸，主要廠商包括河南華新、石藥集團、魯南新時代、東風制藥、威奇達中抗和哈藥集團等。據統計，2013年我國的青霉素工業鹽產量占全世界的75%，產能嚴重過剩，主要生產企業已開始向下游產業鏈拓展。青霉素工業鹽的下游產業中，約50%-60%用作6-APA的原料，30%用于出口。近年來我國青霉素工業鹽出口需求基本維持在8000-9000噸，2012年我國青霉素工業鹽主要出口印度仿制藥企業。

硫氰酸紅霉素是大環內酯類抗生素原料藥的母核，亦可直接獸用。硫氰酸紅霉素的上游原料主要為玉米淀粉、玉米漿、黃豆餅粉和植物油等農副產品，下游主要用于合成紅霉素、琥乙紅霉素和克拉霉素等紅霉素衍生物；此外，硫氰酸紅霉素可直接作為獸用抗生素，用于治療對青霉素耐藥的葡萄球菌、鏈球菌等引起的感染，在國外被普遍用作“動物生長促進劑”。

硫氰酸紅霉素為純發酵產品，對于發酵技術要求較高，具備相當的技術壁壘；且發酵過程中會產生劇毒廢料——氰化物，環保成本較高。當前的全球需求量約為9000噸，我國是硫氰酸紅霉素的主要生產國，國內總產能超萬噸，總體供大于求；但鑒于“限抗令”壓力與環保成本上升，國內產能近兩年出現小幅回落。目前國內硫氰酸紅霉素的主要廠家包括寧夏啟元、科倫藥業、四川東陽光和河南華星等。

硫氰酸紅霉素的行業巔峰出現在2010年，此后至今，其市場價格由超過500元/Kg逐步震蕩下行；近一年來，其市場價格又出現了小幅回升，2017年9月國內市場價約為360元/Kg。

筆者統計了9家抗生素行業A股上市公司的財務信息扼要，公司體量（總市值）分布從億級至百億級不等，總市值/營業總收入/歸屬母公司凈利潤最高者分別為海南海藥（000566.SZ）、華北制藥（600812.SH）和海翔藥業（002099.SZ）；平均而言，抗生素行業平均市盈率（PE-TTM）和凈資產收益率（ROE）約為97.57倍和3.69%。

那么PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一種怎樣的行業地位呢？

上面的三維圖表可以在一定程度上展示了各個行業的市場地位，用比較通俗的語言來講：

三言兩語很難將某一產品、甚至某一概念講得十分清楚，筆者水平有限，且多限于網絡上公開資料，權且當作備忘錄了；如果文中某句話或某個數字對您產生了價值，則是筆者最大的快慰！

最后，推薦兩個不錯的藥品行業資料平臺——中國化學制藥工業協會（ ）和健康網（ ）。

[1] NHS

[2] wikipedia/Antibiotics

[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.

[4] 亞歷山大·弗萊明

[5] 朱永官，歐陽緯瑩，吳楠，蘇建強，喬敏，抗生素耐藥性的來源與控制對策，中國科學院刊。

[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.

[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.

[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.

[9] 2013-2017年深度調研與投資規劃發展報告

[10]

[11] wikipedia/Production_of_antibiotics

[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).

[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).

[14] 市盈率

[15] 凈資產收益率

標簽：抗生素說說