一、生產(chǎn)MTBE需要什么催化劑？

我們單位副產(chǎn)mtbe，生產(chǎn)工藝技術(shù)如下：原料：抽余碳四、煉廠碳四還有其他包含異丁烯的碳四原料和甲醇。催化劑：d型苯乙烯系大孔徑強酸性陽離子交換樹脂包

二、甲基叔丁基醚的工藝流程

工業(yè)裝置上，催化醚化反應(yīng)是在固定床或膨脹床內(nèi)進行的，反應(yīng)物料是液相。反應(yīng)后的物流中除產(chǎn)物MTBE之外，還有未反應(yīng)的甲醇以及除異丁烯以外的其他C4組分。由于甲醇與C4或MTBE都會形成共沸物，在產(chǎn)物分離時可以有多種方案，如圖1所示是其中的一種，圖中：1―反應(yīng)器；2―共沸分餾塔；3―水萃取塔；4―甲醇回收塔。在這個流程中，用三個塔在壓力下進行產(chǎn)物分離。先在第一個塔內(nèi)將甲醇與C4的共沸物蒸出，從塔底得到MTBE產(chǎn)物，然后用水萃取的方法從共沸物中回收甲醇，最后再從甲醇水溶液中蒸出甲醇返回反應(yīng)器。反應(yīng)后剩下的C4組分主要是正丁烯和異丁烷等，可作為烷基化的原料。

上述固定床或膨脹床的醚化工藝的異丁烯轉(zhuǎn)化率一般為90%一96%，若要求異丁烯轉(zhuǎn)化率大于99%，須采用反應(yīng)―分離―再反應(yīng)―再分離的工藝流程，導(dǎo)致流程長、投資大、能耗高。美國CD Tech公司開發(fā)的催化蒸餾工藝將反應(yīng)和產(chǎn)品分離結(jié)合在一臺設(shè)備中進行，由于反應(yīng)與分離同時進行，打破了反應(yīng)平衡，提高了轉(zhuǎn)化率，降低了能耗，將異丁烯的轉(zhuǎn)化率提高到了99.5%以上。

三、甲基叔丁醚的發(fā)展歷程

1973年，意大利阿尼克公司建成了世界上第一套生產(chǎn)10萬噸/年MTBE的工業(yè)裝置。其后，MTBE大量作為無鉛汽油添加劑而獲得迅速發(fā)展。1984年，世界年生產(chǎn)能力為200萬噸，至2007年底全球MTBE產(chǎn)能已達2100萬噸。國外MTBE（甲基叔丁基醚）生產(chǎn)企業(yè)主要集中在Lyondell Chemical、Shell、SABIC、Texas Petrochemicals、ExxonMobil Corporation等企業(yè)。

中國從20世紀(jì)70年代末和80年代初開始進行MTBE合成技術(shù)的研究，1983年中國石化齊魯石化公司橡膠廠建成中國第一套MTBE工業(yè)試驗裝置，1986年吉化公司有機合成廠建成中國第一套萬噸級MTBE生產(chǎn)裝置，其生產(chǎn)能力為2.7萬噸/年。國內(nèi)MTBE真正投入規(guī)模生產(chǎn)始于20世紀(jì)90年代，近幾年來產(chǎn)能得到了快速的增長。國內(nèi)MTBE（甲基叔丁基醚）生產(chǎn)企業(yè)主要是中國石油天然氣集團公司和中國石油化工集團公司下屬的分公司和子公司。中國現(xiàn)有MTBE（甲基叔丁基醚）生產(chǎn)企業(yè)40多家，產(chǎn)能較為分散，大部分企業(yè)產(chǎn)能在10萬噸以下，超過10萬噸的企業(yè)僅有4家，合計產(chǎn)能占行業(yè)總產(chǎn)能的20%，行業(yè)集中度較低。 MTBE作為優(yōu)良的高辛烷值汽油添加劑，日益被人們重視，其他方面的重要應(yīng)用時作為溶劑和試劑，以及作為制備高純度異丁烯的原料等。

1、作為汽油添加劑

2、制取異丁烯

3、作為反映溶劑和試劑 制造甲基叔丁醚的工藝流程簡單，一般包括催化合成、MTBE回收、提純和剩余C4中甲醇回收三個部分。

四、MTBE裝置已滿負(fù)荷，催化蒸餾塔頂未反碳四異丁烯超標(biāo)如何解決？

裝置達到滿負(fù)荷，以上的解釋都很難滿足你的要求的話，你可以考慮更換催化蒸餾塔內(nèi)催化劑形式，我裝置現(xiàn)在使用的是捆包式催化劑，具有較高的轉(zhuǎn)化率，而且這種催化劑比原有固定床蒸餾塔需要的回流比更低（約在1左右）有效提高蒸餾塔負(fù)荷從而提高產(chǎn)量而且保證產(chǎn)品質(zhì)量，我裝置后續(xù)有甲乙酮裝置對于未反應(yīng)碳四中的異丁烯的含量要求嚴(yán)格必須在0.3%以下，建議改為此種工藝

請問你反應(yīng)器的溫升高嗎

如果催化蒸餾塔塔頂異丁烯含量高則說明未反異丁烯含量高

可以適當(dāng)加大補充甲醇量

五、有機合成工藝與開發(fā)——溶劑的選擇

5.1 引言

溶劑的類別：

a.?質(zhì)子性溶劑，或氫鍵供體類溶劑（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b.?氫鍵受體類溶劑（路易斯堿），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c.?極性非質(zhì)子溶劑，或稱為“非羥基溶劑”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d.?氯代烷烴類溶劑，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e.?氟碳類溶劑，例如，六氟異丙醇；

f.?烴類溶劑，例如，己烷、異辛烷和甲苯；

g.?離子液體；

h.?超臨界氣體，例如，超臨界二氧化碳。

溶質(zhì)被溶劑所包圍的過程叫做溶劑化，水的溶劑化則被稱為水合。溶劑化值指的是包圍一個離子的溶劑分子數(shù)。一般來說，溶劑化程度隨著電荷數(shù)的增加和離子半徑的減小而增大。一個物種的反應(yīng)活性隨著溶劑化程度減小而提高，因為溶劑化的分子屏蔽了反應(yīng)物，分散了電荷。某分子的其中一個部位可能更易于被另一種溶劑所溶劑化。比如，偶極性的非質(zhì)子溶劑，例如DMSO，溶劑化陽離子，從而使另一部分的陰離子更容易反應(yīng)。冠醚，常用作相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），也類似地和陽離子形成配合物而使陰離子部位更具有活性。在溶劑混合物中兩種溶劑可溶劑化分子的不同部分，使得組成混合溶劑后溶解性能比各自任何一種單一溶劑好。有個明顯的例子，氫氧化鈉的溶劑化程度的降低是如何影響其反應(yīng)活性的：固體氫氧化鈉（三分子水合物）的堿性比15%氫氧化鈉（11分子水合物）堿性增強50000倍。（PTC據(jù)說能產(chǎn)生“裸露的陰離子”，但是少量的水是必須的，特別是對于固-液相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。在研發(fā)相轉(zhuǎn)移催化過程中，水分的含量是一個關(guān)鍵的參數(shù)。）溶劑化是選擇溶劑要考慮的眾多重要因素之一。

謹(jǐn)慎選擇溶劑的重要性：

a. 給設(shè)備和操作人員提供安全、無害的大規(guī)模生產(chǎn)條件；

b. 溶劑的理化性質(zhì)，如極性、沸點、水混溶性，影響反應(yīng)的速率、兩相的分離、結(jié)晶的效果及通過共沸或干燥固體除去揮發(fā)性組分；

c. 其他理化性質(zhì)，如混合物的黏度影響傳質(zhì)和傳熱、副產(chǎn)物的形成和物理運輸；

d. 回收和套用溶劑的難易程度，極大地影響產(chǎn)品成本（CoG）。

最好的溶劑應(yīng)該能使產(chǎn)物從反應(yīng)中直接結(jié)晶析出來。

為快速工藝放大選擇溶劑的最關(guān)鍵原則是均相反應(yīng)通常比非均相反應(yīng)快得多，也容易放大。如果必須是非均相的條件，必須選擇溶劑和反應(yīng)條件使反應(yīng)混合物是液態(tài)而易混勻的。（對于傳統(tǒng)的氫化反應(yīng)，由于是液-固-氣分散體系，有效的攪拌是相當(dāng)重要的。）許多情況下，產(chǎn)物的分離能驅(qū)動反應(yīng)持續(xù)進行。最好是能結(jié)晶而不是形成沉淀或油狀物，這種情況下會卷入原料。

對于有些反應(yīng)過程，非均相的條件是有利的。非均相的條件可以加速反應(yīng)或者減少產(chǎn)物在反應(yīng)條件下的降解。

相轉(zhuǎn)移催化劑通常用在兩種不混溶的溶劑中，反應(yīng)發(fā)生在有機相或界面。有時固-液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)也用到堿類，諸如碳酸鉀懸浮在反應(yīng)體系中。

在某些已開發(fā)的非均相的反應(yīng)中原料會隨著反應(yīng)的進行而溶解。某些反應(yīng)全程都是懸濁液。選擇對組分有一定溶解性的溶劑可提高反應(yīng)效率，如往水相中的反應(yīng)添加乙醇或者DMSO。某些反應(yīng)，非均相的條件也可能增加副反應(yīng)。

酰胺的大規(guī)模制備通常用到Schotten-Baumann反應(yīng)，具體來說，將胺與酰氯或酸酐縮合，再用堿溶液中和生成的酸。如果不加堿，等摩爾量的胺和酰氯反應(yīng)的理論收率只有50%。如果不加有機溶劑，產(chǎn)物酰胺會析出來并且夾雜原料，所以一般都用有機溶劑。用與水不混溶的有機溶劑可以減少易水解的試劑和產(chǎn)物的降解。

【二氯甲烷中制備酰氯，需要更加仔細(xì)的操作（Vilsmeier試劑能溶于二氯甲烷，但反應(yīng)放熱厲害，且產(chǎn)物容易消旋）。DMF不適合制備酰氯，DMF和氯化試劑能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/m平就有動物致癌性】

在pH 8以上進行Schotten-Baumann偶聯(lián)反應(yīng)，酰氯容易水解，并可見吖內(nèi)酯的形成及消旋；而pH＜7時，由于胺被質(zhì)子化了，偶聯(lián)反應(yīng)進行得很慢。反應(yīng)最好的條件是用緩沖劑調(diào)pH到8，加酰氯的同時滴加1 M氫氧化鈉以維持pH在7~8之間。

一些學(xué)術(shù)研究使用的溶劑在工業(yè)生產(chǎn)中也許并不受歡迎。

具有較低閃點（在該溫度下，蒸氣能夠被引燃）的溶劑會因安全問題而避免使用。易燃溶劑及溶在這些溶劑里面的試劑，如甲基鋰的乙醚溶液，會被限制在地面運輸。

極性是溶劑的一個關(guān)鍵參數(shù)。介電常數(shù)能衡量溶劑傳導(dǎo)電荷的能力。Gutmann供體數(shù)從本質(zhì)上衡量溶劑分子的路易斯堿的堿性。Hansen溶解度參數(shù)考慮了范德華力、偶極作用和氫鍵，Hildebrand參數(shù)則發(fā)展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶劑化顯色。

強極性溶劑能穩(wěn)定極性染料基態(tài)的能量，導(dǎo)致更大的π-π*越前。在溶劑中的染料顏色能指示溶解它的單一溶劑或混合溶劑的極性。

選擇溶劑的時候，溶劑的沸點很重要。高沸點的溶劑，例如二甲苯，因為將溶劑殘留去除到可接受的水平存在潛在的困難，所以很少選擇它來分離原料藥。高沸點、水溶性溶劑更容易通過萃取除去。

產(chǎn)物富集萃取時，乙酸乙酯被認(rèn)為是一種比乙酸異丙酯更具反應(yīng)活性的溶劑。實驗室存在的乙酸乙酯含有過氧化物，可以氧化亞砜、胺類和酮類，后者可以得到Beayer-Villiger氧化產(chǎn)物【酮在過氧化物(如過氧化氫、過氧化羧酸等)氧化下得到相應(yīng)的酯的化學(xué)反應(yīng)。醛可以進行同樣的反應(yīng)，氧化的產(chǎn)物是相應(yīng)的羧酸】；氧化劑最有可能是過氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空氣生成。

乙酸異丙酯比乙酸乙酯更穩(wěn)定，可與氫氧化鈉水溶液共同作用將鹽酸鹽游離出來。當(dāng)用乙酸乙酯和2M氫氧化鈉處理時，使用碳酸氫鈉水溶液就不會發(fā)生上述情況。制備硫酸鹽時，要將乙酸乙酯改成乙酸異丙酯，因為后者在酸性條件下更難水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一種乙酰胺，產(chǎn)物能萃取到二氯甲烷中。（后面一種情況，反應(yīng)產(chǎn)物是一種甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶聯(lián)的堿性條件下，甲氧基乙酰胺會發(fā)生部分水解。通過重結(jié)晶除去乙酰胺雜質(zhì)很難。）氨、正丁胺和乙酸乙酯發(fā)生乙酰化的速度快于乙酸異丙酯，而萃取時水的存在能加速胺類的乙酰化。一般來說，用乙酸異丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的雜質(zhì)少。

NMP被認(rèn)為環(huán)境友好，但因生殖毒性被重新劃入二類溶劑。

2-甲基四氫呋喃在有機金屬反應(yīng)中很有用。購買的2-甲基四氫呋喃含有高達400 μg/mL的BHT作為穩(wěn)定劑添加的，另外一種則不含添加劑；2-甲基四氫呋喃暴露在空氣中生成過氧化合物的速度比四氫呋喃稍快。2-甲基四氫呋喃和HCl反應(yīng)比四氫呋喃慢。3M的甲基鋰溶液，溶劑可以是2-甲基四氫呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）會形成活性過氧化物，引發(fā)聚合和其他反應(yīng)。在氧氣存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一種很有用的氧化劑。盡管MEK有合適的沸點，能與水形成共沸，也要考慮到它生成過氧化物的能力。

甲基異丁基酮（MIBK）對底層大氣中臭氧的形成來說是一種高容量的溶劑，被認(rèn)為生成大氣臭氧的能力比乙酸異丙酯強，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物時選擇的溶劑

共沸物是恒定沸點的混合物，有著固定的摩爾組成。共沸物由兩種、三種或者更多組分組成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸點降低的共沸物，即混合物的沸點比任意組分的沸點都要低。（熟悉的共沸物中，濃鹽酸是個例外，形成沸點升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸點都降低。不同的液體如果沸點接近就可以形成共沸物。許多有機溶劑可以與水形成共沸物，可利用這一性質(zhì)除水。

共沸物的主要價值在于能有效去除反應(yīng)混合物中易揮發(fā)的組分。共沸除去易揮發(fā)組分可以促進反應(yīng)進行。共沸物有益于分離后處理。六甲基二硅烷（酸催化脫三甲基硅烷保護基的副產(chǎn)物）能和醚類、醇類、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去雜質(zhì)組分，也能降低沸點。共沸物如果能夠回收套用，也是較為經(jīng)濟的溶劑。

當(dāng)一對共沸物的組成接近1:1時，從其中一種溶劑中分離出另一種溶劑更容易。

通常減壓蒸餾時會進一步減少餾出物中較少組分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物減壓蒸餾過程，這也被稱為“破壞型共沸物”。在異丙醇-水共沸物中，沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。

5.3 選擇溶劑以增加反應(yīng)速率，減少雜質(zhì)生成

一般來說，增加溶劑極性的效果取決于原料或中間體中是否有高濃度電荷（電荷/體積）。（有時描述為電荷局部定域較大，而電荷局部定域較小有時稱為電荷分散。）極性溶劑優(yōu)先溶解離子或電荷濃度高的中間體。如果中間體中電荷濃度比原料高，極性溶劑能夠穩(wěn)定中間體和促進其生成，因而加快反應(yīng)速率。如果中間體的電荷比原料的電荷分散，極性溶劑會穩(wěn)定原料，降低反應(yīng)速率。自由基誘導(dǎo)的反應(yīng)受溶劑極性的影響很小。定量的電荷局部定域/離域模型沒有考慮溶劑的其他影響，例如氫鍵、螯合作用、溫度以及反應(yīng)的濃度。有時，改變?nèi)軇┮部筛淖兎磻?yīng)機理。

5.4 溶劑中的雜質(zhì)和反應(yīng)溶劑

分子篩是最普遍有效的除水處理方法。規(guī)模化生產(chǎn)中，溶劑和設(shè)備一般是共沸除水，或填充過量的吸水試劑。

過氧化物可在實驗室和放大常見的溶劑中生成，如異丙醇和乙酸乙酯。溶劑暴露在空氣和光線中會產(chǎn)生氫過氧化物和其他過氧化物。一般來說，含有氫原子的化合物在自由基反應(yīng)中易生成過氧化合物，例如叔碳、芐基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成過氧化物后，問題就來了。例如過氧化異丙醚會在溶劑瓶口附近析出，或濃縮溶劑時過氧化物會富集。

檢查溶劑中過氧化合物的簡便檢測方法：用水潤濕過氧化檢測試紙，然后滴一滴溶劑。碘量法滴定是一種定量的方法。BHT（大約250 μg/mL）通常添加到市售的四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中作為安全措施。放大時，濃縮四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃會添加BHT作為安全措施。蒸出溶劑時，可能會使作為穩(wěn)定劑的BHT富集，干擾HPLC和其他分析。BHT經(jīng)氧化可生成黃色的二聚物。

過氧化物除了可能引發(fā)安全問題，還能影響反應(yīng)進程。

放大時還要注意靜電的蓄積，帶電荷的烴類溶劑通常是很麻煩的。非金屬添加劑，例如Statsafe，已經(jīng)被開發(fā)用來減少溶劑的導(dǎo)電性，減少靜電釋放的風(fēng)險。一般來說，烴類靜電釋放的風(fēng)險比較大，例如庚烷。使用多聚物和胺類的混合物作為添加劑的溶劑生產(chǎn)原料藥，添加劑可能會被認(rèn)為是原料藥中的雜質(zhì)。當(dāng)加入少量極性溶劑時，例如異丙醇，能減少靜電釋放的風(fēng)險。

二氯甲烷的反應(yīng)活性通常會被忽略。橋頭胺類，例如士的寧、奎寧及三乙烯二胺，尤其易與二氯甲烷發(fā)生反應(yīng)，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制備縮醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成縮醛胺。類似地，吡啶和二氯甲烷反應(yīng)形成二吡啶鹽，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反應(yīng)速度是吡啶的7倍。1-羥基苯并三唑（HOBt）是多肽偶聯(lián)時常用的一種催化劑，能和二氯甲烷反應(yīng)。硫醇和二氯甲烷反應(yīng)的活性在相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中被忽略。格氏試劑在無水氯化鐵和其他離子鹽的存在下，能與二氯甲烷發(fā)生反應(yīng)。鎳-甜菜堿復(fù)合物和二氯甲烷發(fā)生二次反應(yīng)生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能與奧氮平、氯氮平和氧氟沙星反應(yīng)，他們都有一個N-甲基哌嗪基團。也許二氯甲烷是許多化合物中都包含對稱亞甲基二胺的源頭。應(yīng)該充分考慮二氯甲烷與親核試劑的反應(yīng)活性。低沸點的二氯甲烷易揮發(fā)，不易儲存，在使用過程中難以達到揮發(fā)性有機化合物排放標(biāo)準(zhǔn)，使其在生產(chǎn)中沒有吸引力。

不要長時間儲存胺類的二氯甲烷萃取液。親核性的胺，尤其是奎寧，易和二氯甲烷反應(yīng)。

四氫呋喃在酸性條件下會反應(yīng)，生成開環(huán)和多聚的副產(chǎn)物。實驗室中用甲磺酸代替硫酸就不會生成該副產(chǎn)物，但20?kg規(guī)模時，發(fā)現(xiàn)有開環(huán)副產(chǎn)物。在這個條件下，二甲氧基乙烷優(yōu)于四氫呋喃。四氫呋喃能和酰氯、酰溴反應(yīng)。四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氫呋喃和二甲氧基乙烷在氯氣存在下會聚合放熱。反應(yīng)中使用2 M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物發(fā)生過工業(yè)事故。10~50 ℃下，溶于四氫呋喃的硼烷-四氫呋喃復(fù)合物產(chǎn)生氫氣和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。該試劑推薦在0~5 ℃下儲存，在低于35 ℃下反應(yīng)。

DMF可被酸或堿催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2時會水解，推薦的反應(yīng)條件中pH不應(yīng)低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和異丙烯生成，看起來在酸性條件下足夠穩(wěn)定，可以用于后處理萃取，但40 ℃下能和濃鹽酸反應(yīng)，更高溫度下能和硫酸反應(yīng)。MTBE與亞硫酰胺和溴反應(yīng)放熱。回流MTBE-乙醇制備某乙酯的甲磺酸鹽時，叔丁酯從MTBE和乙酯的反應(yīng)中沉淀出來。若之前的萃取液殘留MTBE，酯類的氨甲基化就很慢；副產(chǎn)物是異戊烯胺，由MTBE分解產(chǎn)物產(chǎn)生。硫酸介導(dǎo)的腈水合時，產(chǎn)物常常磺化。加入甲苯利于攪拌，則伯酰胺產(chǎn)率高；該反應(yīng)條件下部分甲苯會磺化，表現(xiàn)為一種代替犧牲的溶劑。在仲胺存在下，使用甲基異丁基酮（MIBK）保護伯胺。

在無水的酸性條件下使用四氫呋喃時，要考慮開環(huán)形成的副產(chǎn)物，生產(chǎn)胺鹽最好用其他溶劑。

5.5 水作為溶劑

水中氫甲酰化（加氧合成過程）：產(chǎn)物從水相中分離，只需將反應(yīng)器再充滿氣體原料。溶于磺酸鹽配體的銠催化劑被束縛在水相中，損失的那部分催化劑只有十億分之一的范圍。兩相工藝使金屬試劑在水相中溶解度很高。基于聯(lián)苯二酚和鄰二氮雜菲的磺化配體也被用于水相偶聯(lián)反應(yīng)。

水加速反應(yīng)

在水面上的Diels-Alder反應(yīng)及芳香Claisen重排相對于無溶劑反應(yīng)稍有加速，比使用其他溶劑時快。加速的原因可能是因為氫鍵，增加了極性、疏水作用和其他性質(zhì)。非均相條件下，反應(yīng)自始至終是懸濁液，放大時需要額外小心。預(yù)期困難時原料、產(chǎn)物和雜質(zhì)混在一起，如果放大轉(zhuǎn)化需要加大攪拌，那么得到的是小顆粒，使得過濾和分離更加困難。水作溶劑的條件下，Click反應(yīng)，水中非酸性條件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反應(yīng)，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反應(yīng)，這可能是由于它們起到了與表面活性劑類似的作用。

往水中加入各種表面活性劑，可形成微乳液或膠束以促進反應(yīng)。羥醛反應(yīng)的表面活性劑，三甲基硅基可作為保護基防止水解。水中的Sukuzi偶聯(lián)用到聚乙二醇：聚乙二醇可作為表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑溶解金屬活性組分。表面活性劑可應(yīng)用于溫和的烯烴復(fù)分解反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)、Negishi反應(yīng)以及胺化反應(yīng)。

該物質(zhì)一般認(rèn)為是安全的（GRAS），無毒，無需處理原料藥中殘留的相轉(zhuǎn)移催化劑。水中用相轉(zhuǎn)移催化劑催化反應(yīng)后，產(chǎn)物可萃取到有機相，含相轉(zhuǎn)移催化劑的水相可在下次反應(yīng)時套用。

水最佳的應(yīng)用之一是催化極性物質(zhì)的反應(yīng)而無需保護基。酶通常能耐受分子中的各種官能團，許多酶能發(fā)揮最好活性的前提是介質(zhì)中至少部分含有水。

水既不是萬能的，也不是完美的理想溶劑，即使不需要后處理且廉價。負(fù)責(zé)任地處理水蒸氣和回收套用的費用很大。這些后處理包括反萃揮發(fā)性溶劑、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水處理裝置。此外，如果同時使用有機溶劑后處理，會喪失水中操作的優(yōu)勢。

5.6 溶劑的替代

被認(rèn)為是廉價“綠色”溶劑

2-甲基四氫呋喃：有機金屬試劑的反應(yīng)、萃取及相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品級的已用于原料藥到藥物成品。

甘油：氮雜-Michael反應(yīng)，作為轉(zhuǎn)移氫化的溶劑和試劑，也可作為還原羰基的溶劑。

當(dāng)親脂性的產(chǎn)物單獨形成一相時，甘油和丙二醇則顯示出其優(yōu)點。

當(dāng)反應(yīng)需要高沸點溶劑時，從產(chǎn)物中分離溶劑就變成一個問題。DW-therm是沸點240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于熱環(huán)化，該溶劑可蒸餾回收；其他高沸點溶劑（DMSO、1,3,5-三異丙基苯、礦物油及四甲基亞乙基砜）效果不能滿意。高沸點、水溶性溶劑便于萃取到水中除去。丙二醇被認(rèn)為是合理的溶劑，ICH沒有對它設(shè)置限制。聚乙二醇低毒，可作為輕度瀉藥，環(huán)氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六環(huán)，已知是有毒的。乙二醇和它的代謝產(chǎn)物羥基乙酸和草酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟及腎臟有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性質(zhì)相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或稱乙二醇單甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代謝物。最廣泛用來代替甲氧基乙醇的溶劑是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生產(chǎn)、進口貨使用14種聚乙烯醚類用于“重要的新應(yīng)用”必須提前90天通知EPA。聚乙烯醚類的清單包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作為溶劑生產(chǎn)原料藥的倒數(shù)第二步中間體是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加熱時能和金屬鈉或金屬鋁劇烈反應(yīng)。NaOH介導(dǎo)的二甘醇在200℃下降解釀成過工業(yè)事故，估計1,2-二醇的脫水是放熱的。源于乙二醇和丙三醇溶劑中的高溫反應(yīng)，應(yīng)該在反應(yīng)前先做個實驗室危害評估。

碳氟化合物在水中和常規(guī)有機溶劑中溶解性都不好，這一性質(zhì)使其在分離和合成中得到應(yīng)用。氟化的反向硅膠色譜可以用來純化氟化原料藥。全氟類烴類價格高于傳統(tǒng)溶劑，氟化溶劑在合成領(lǐng)域尚未大規(guī)模應(yīng)用。三氟甲苯可以用來替代二氯甲烷，它會和強還原劑發(fā)生反應(yīng)，很少應(yīng)用于大規(guī)模反應(yīng)。

離子液體因為其沸點較高，能夠很好地減少揮發(fā)造成的損失，被認(rèn)為是一種“綠色”溶劑。在合成原料藥的最終步驟前好幾步的地方使用這些化合物，或許可以避免毒理方面的擔(dān)憂。

超臨界二氧化碳（scCO2）溶解性與正己烷相似。氫氣在scCO2中的溶解性要比在傳統(tǒng)溶劑中好很多，此外還證實了用于多相催化劑催化的連續(xù)非對稱氫化的可能性。原料藥中痕量的釕可以用scCO2除去，殘留的釕會被吸附在反應(yīng)釜的壁上。scCO2色譜無論是用在分析分離還是制備分離中，都是非常快速和有效的。將晶體暴露在二氧化碳中，會導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變。限制scCO2應(yīng)用的主要原因是用于控制壓縮和釋放二氧化碳的設(shè)備的耗費。

5.7? 無溶劑反應(yīng)

在無溶劑反應(yīng)中，稍過量的液體反應(yīng)物作溶劑，而產(chǎn)物往往是非晶態(tài)的。由于反應(yīng)過程中不加溶劑，反應(yīng)的總量很大，這種反應(yīng)在淬滅的時候，容易產(chǎn)生高溫。通過無溶劑反應(yīng)來優(yōu)化設(shè)計反應(yīng)時非常有效的，特別是試圖提升反應(yīng)速率，而其他方法效果都不好時。

5.8? 總結(jié)與展望

溶劑的選擇需要綜合考慮各種因素，而首要的一點是保證安全。在實驗條件下，各組分的理化性質(zhì)可能比溶劑的極性對反應(yīng)的影響驅(qū)動力更大。當(dāng)一個溶劑可以與一個比較難以除去的雜質(zhì)共沸時，可用此溶劑除去這種難除的雜質(zhì)。一般情況下，需要經(jīng)過很多篩選實驗才能決定哪個溶劑才是某種生產(chǎn)過程中最理想的溶劑。

標(biāo)簽：有機合成溶劑工藝