對乙酰氨基酚的合成方法

1合成方法

方法1[1]：以對硝基苯酚為原料

以對硝基苯酚為原料，用鐵粉還原，濾除鐵泥，濾液冷卻結晶，再經重結晶、干燥等步驟制得成品PAP，再在含對氨基酚硫酸鹽和苯胺硫酸鹽的水溶液中，用氨水調節pH到5，用蒸餾法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化，同時用氨水維持pH在5，可得含量為95%的APAP。文獻報道，用醋酸乙酯或醋酸代替水介質，可提高酰化率到92.2%，且溶劑易回收，廢水污染降低。

優缺點：此法工藝簡單，技術成熟，但收率低，產品質量不穩定，產生大量廢鐵泥和廢水，嚴重污染環境，國外許多國家已淘汰此法。

方法2[3]：以苯酚為原料

OH的衍生以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH

2

物或鹽，在80℃反應后用冰水處理，再用10%NaOH調節pH值到4，經回流、冷卻、萃取等步驟得APAP，純度可達98%。反應式為:

方法3[3]：以PNP為原料

以PNP為原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5%Pd/C作催化劑，催化氫化繼而乙酰化，一步合成APAP，總收率為80%。美國專利采用5%Pd/C催化劑將PNP還原一半后加嫌昌嫌入乙酐，使加氫與酰化同時進行，總收率為81.2%。反應式為:

采用Pd-La/C催化加氫一步合成的最佳工藝條件為：溫度140℃,

壓力0.7Mpa，時間2h，收率97%。

方法4[4]：以對羥基苯乙酮為原料

以迅渣對羥基苯乙酮為原料，在KI、醋酸酯存在下，經Beckmann重排可得APAP。進行Beckmann重排反應時，常用氯化亞砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化劑，文獻報道對羥基苯乙酮于液體二氧化硫中用氯化亞砜作催化劑，收率88.7%，但需-50℃低溫。用氯化亞砜在回流下通氮氣進行重排，并加入少量碘化鉀以防止3-氯-4-羥乙酰苯胺副產物的生成，收率99%。

優缺點：反應條件非常苛刻需，-50℃低溫，但收率較高。

若對氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加熱到100℃，反應一定時間后，真空蒸除溶劑可得到含量95%的粗APAP。

方法5[5]：生化合成法

生化合成法是利用生物工程技術進行APAP的生產研究。通過在釀酒酵母中芹手表達一個融合基因，可產生一個由鼠肝細胞色素P450和NADPH-細胞色素P450還原酶基因構成的融合酶。該酶同時具有氧化和還原能力，可提供比單一細胞色素P450更為有效的電子轉移系統。借助轉基因酵母可使乙酰苯胺對位羥化，其產率為33nmol?mL-1。

優缺點：生化合成法對環境污染小，選擇性高，但產率低，尚處于研究階段。

方法6[3]：以硝基苯為原料

以硝基苯為原料，在稀硫酸中，以鋁粉或鎂粉為催化劑將硝基苯一步還原為PAP。還可用鋅粉為催化劑。該法主要反應機理為硝基苯被氫化生成苯基羥胺，然后進行Bamberg er重排制得PAP。將PAP 溶解在10%醋酸中，在85～90℃下，加Na2S2O4，在一定時間內加入醋酐，在85℃進行酰化可得純度>99%的APAP。

優缺點：該法工藝簡單，原料易得，工藝途徑多，降低成本的潛力較大，是近年來研究的熱點，但金屬消耗量大，且存在回收利用等后處理問題，因此難于大規模生產。

方法7[6]：以對硝基苯酚為原料

以對硝基苯酚為原料，經催化加氫和酸化合成了對乙酞氨基苯酚.該法一般以Pt/C、Pd/C作催化劑，在大約0.2～0.5MPa,70～90℃加氫還原PNP制備PAP粗品。國外有報道用Ni-Al-Pd-Zn復合催化劑加氫還原PNP，收率達到90%～95%。催化劑活性穩定，運轉500h，不用再生。

優缺點：催化劑昂貴，且該法催化劑制備復雜且損失率高達0. 81～1g/kg氫化產物。但收率較高。

方法8[7]：以磺酸基偶氮苯酚為原料

以磺酸基偶氮苯酚為原料，在60~80℃時，同時將硫酸亞鐵稀溶液和氨水加入到Ⅰ(磺酸基也可在間位)的懸膠液中，然后用乙酸酐處理，得本品。與此同時，交替地將鄰磺酸苯偶氮基對苯酚Ⅰ邊攪拌邊分批加入到50~60℃的含有粉末狀的鐵和鹽酸的懸浮液中，然后將以上混合物用乙酸酐處理，如上進行反應，即得N-(4-羥基苯基)乙酰胺溶液，可用氯化鈉鹽析或從濃溶液中結晶出本品Ⅱ。

優缺點：反應條件友好，收率尚可。

方法9[8]：以對硝基苯酚、異丙醇為原料

將220g對硝基苯酚、80g異丙醇、140和0.22g3%的Pb/C

催化劑的混合物在壓力585kPa，溫度為110℃時熱壓處理8min并在59min內加入180g乙酸酐，然后再保持壓力585kPa，溫度110℃53 min，即可得本品，收率90%。

方法10[8]：以對亞硝基苯酚為原料

以對亞硝基苯酚為原料，將對亞硝基苯酚用硫化鈉還原，所得對氨基苯酚進行乙酰基化，所得粗品用氧化劑(如：濃HNO3)的水溶液處理，并且加活性炭攪拌，用氧化鐵除去活性炭。從脫色后的濾液中得85~95%的N-(4-羥基苯基)乙酰胺，即本品。

優缺點：反應條件溫和，產品收率較高。

方法11[2]：以對羥基苯乙酮為原料

以對羥基苯乙酮為原料，于反應瓶中，加入對羥基苯乙酮(2.72g,0.02mol)、鹽酸羥胺(1.53g,0.022mol)、三乙胺(2. 26g,0.022mol)和乙醇(20ml)，回流2h后，蒸干，加乙酸乙酯(40ml)溶解，以水(20ml)洗滌，蒸干得白色固體2(2.85g,87.4%)。乙酸乙酯重結晶得白色粒狀結晶,mp143~145℃。于反應瓶中加入粗品2(1.0g,0.0067mol)、乙酸乙酯(10ml)，于

50~60℃，滴加三氯氧磷(1.2g,0.0082mol)的乙酸乙酯溶液,2. 5h后，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(50ml)，以水(50ml)洗滌，蒸干得粗品1(0.93,93%)，用無水乙醇重結晶得白色結晶1(0.75g, 80.6%),mp166~168℃。

優缺點：產品收率比較高，但操作比較繁瑣。

方法12[7]：以硝基苯為原料

以硝基苯為原料，在三口瓶中加入250ml蒸餾水，依次加濃硫酸36g，硝基苯60g，十六烷基三甲基氯化氨0.6g，催化劑(自制3%Pt/C催化劑)。通氮氣置換空氣3次，再通氫氣置換氮氣3次，再連續通氫氣，升溫至90℃，攪拌加快到300r/min，分別記錄通入氫氣的流量與尾氣的流量，計算吸氫量。約反應3h結束，再加入56 g硝基苯，冷卻至室溫，靜置分層。水層調節pH至4~4.5，用甲苯-苯胺(1：1)溶液30ml分3次萃取，合并有機層。調節母液pH=7. 5，加入Na2SO3s析出沉淀，用水蒸汽蒸餾蒸出剩余硝基苯、苯胺等雜質，趁熱加入乙酐-乙酸(2B1)溶液25g，于100℃下反應3h。冷卻結晶，過濾得粗品，經精制干燥得產品48.6g，熔點168~ 170℃，回收率64.3%。

優缺點：方應操作繁瑣，且產率比較低。

方法13[3]：對苯二酚和乙酰胺為原料

對苯二酚和乙酰胺為原料，在ZSM5分子篩的催化下，在真空Carius管中,300℃反應1h可縮合得到APAP，轉化率為93.6%，摩爾選擇性為45.9%。若以硅酸鈦為催化劑，則摩爾選擇性為67.5%，轉化率為90.8%。

優缺點：反應條件比較友好，產率較高。

反應式為:

方法14[7]：以苯酚為原料制得對氨基苯酚

以苯酚為原料制得對氨基苯酚，再在三口燒瓶中按配比加入物料(對氨基苯酚B乙酸酐=1：1.3)，回流攪拌反應，溫度升至120~ 140℃，保溫15min，冷卻結晶，抽濾，用少許冰水沖洗，得類白色晶體，為撲熱息痛.產率為87%.方應方程式：

本實驗最佳工藝條件是:

(1)：NaNO2=1.0：1.36,t=-3℃.pH=1.5~0.3.

(2)亞硝基苯酚：Na2S=1.0：1.22,t=45℃，中和后pH為9.

(3)對氨基苯酚：乙酸酐=1:1.3,t=130~140℃.

優缺點：按本實驗的最佳工藝條件作試驗，得到的產品產率高，純度也高，具有較高的實用價值。

2目前工業上主要采用的方法

用鐵粉還原法生產，該法是以對硝基氯苯為原料，經水解、酸化、還原制得對氨基酚，再經酰化得到乙酰氨基酚。鐵粉還原法雖技術成熟，工藝簡單，但產品收率低、質量較差、毒性大、成本高，更嚴重的是，生產過程中會產生大量含酚、含胺的鐵泥和污水，污染嚴重。因此，急需進行技術改進。

3將來在國內可能會采用的方法

采用加氫工藝代替鐵屑還原。特別是用Pd/C催化劑，以對硝基酚為原料，一步合成對乙酰氨基酚的方法，具有生產工序少，產品收率高，節省能源，廢液大大減少，環境污染小，生產成本低等特點。而且針對我國生產廠家現有設備，設備投資小，可大大降低技改

費用。如能實現此法的工業化生產，對增加企業經濟效益，有效地減少化工廠的三廢污染都有積極意義，而且必將進一步促進精細化工生產的發展。

4參考文獻

[1]劉竹青，胡愛琳，王公應.對氨基苯酚的合成研究進[J].工業催化,1999,(2):11-16.

[2]謝劍華，李光華，魯晟.撲熱息痛的又一合成路線[J].中國醫藥工業雜志，1999(7).

[3]嚴煥新，許丹倩，懷哲明，等.撲熱息痛合成工藝研究[J].中國現代應用醫學雜志,2000,17(1):32-33.

[4]魏昭云，樊明月，陳自誠.合成撲熱息痛新路線的研究Ⅰ.對羥基苯乙酮肟的合成研究[J].安慶師范學院學報(自然科學版), 1997,3(3):42-43.

[5]趙海，王紀康.對乙酰胺基苯酚的合成進展[J].化工技術與開發，2004（1）

[6]方巖雄，張維剛，劉春英等.Pd-La/C催化加氫酰化一步合成撲熱息痛[J].現代化工,2000,20(8):37-39.

[7]關燕瓊，楊輝榮，陳文慶等.撲熱息痛合成工藝的研究[J].廣東工業大學學報，1997（2）.

[8]陳光勇，陳旭冰，劉光明.對乙酰氨基酚的合成進展[J].西南國防醫藥，2007，17（1）：114-117.

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對乙酰氨基酚的合成方法

對乙酰氨基酚的合成方法

1合成方法

方法1[1]：以對硝基苯酚為原料

以對硝基苯酚為原料，用鐵粉還原，濾除鐵泥，濾液冷卻結晶，再經重結晶、干燥等步驟制得成品PAP，再在含對氨基酚硫酸鹽和苯胺硫酸鹽的水溶液中，用氨水調節pH到5，用蒸餾法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化，同時用氨水維持pH在5，可得含量為95%的APAP。文獻報道，用醋酸乙酯或醋酸代替水介質，可提高酰化率到92.2%，且溶劑易回收，廢水污染降低。

優缺點：此法工藝簡單，技術成熟，但收率低，產品質量不穩定，產生大量廢鐵泥和廢水，嚴重污染環境，國外許多國家已淘汰此法。

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方法2[3]：以苯酚為原料

OH的衍生以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH

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物或鹽，在80℃反應后用冰水處理，再用10%NaOH調節pH值到4，經回流、冷卻、萃取等步驟得APAP，純度可達98%。反應式為:

對乙酰氨基酚的合成通氮氣原因如下

專利名稱：對乙酰氨基酚組合物的制作方法

技術領域：

本發明涉及一種液體可注射的組合物，該組合物包含對乙酰氨基酚，羥乙基淀粉和至少一種等滲劑。而且，本發明涉及一種用于預防和治療疼痛和發熱的藥物組合物，該藥物組合物包含所述的可注射的組合物。而且本發明涉及一種生產該組合物的方法以及一種包含所述液體可注射的組合物的容器。

背景技術：

已公知多年的是，在水分存在的情況下，且特別是在水溶液中對乙酰氨基酚(撲熱息痛)可被水解為對氨基苯酚，隨后該對氨基苯酚可自身轉化為奎寧-亞胺。當溫度升高且暴露于光時撲熱息痛分解的量增加。而且，撲熱息痛在水溶液中的不穩定性作為溶液pH的函數已經被廣泛地被描述孝輪遲。因此，根據出版物 “Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol (N-乙酰基-對氨基苯酚的水溶液的穩定性)，，(Koshy K. T.和Lach J. I. J. Pharm.Sci.，50(1961)，pp. 113-118)，水溶液中的撲熱息痛不穩定的，該事實主要與酸性和堿性環境中的水解關聯。該分解過程在PH接近6時是最小的。除了水解，撲熱息痛分子單獨地經歷另一種分解，該分解涉及奎寧-亞胺的形成，該奎寧-亞胺可容易地聚合并產生含氮聚合物。這些聚合物以及特別是那些衍生于N-乙酰基-對苯醌-亞胺(NAPBQI)的物質已經被進一步描述為撲熱息痛的有毒的代謝物，該代謝物明顯具有細胞毒和溶血的作用。本領域中且考慮到質量控制需要藥物從業規巧李則的細節，撲熱息痛在水溶液中的穩定性因此為不足的且不能允許配制用于注射的液體藥物組合物。因此，尚未實現成功地制備用于胃腸外給藥的基于撲熱息痛的液體藥物配方。已進行了多個試驗來減緩撲熱息痛在水溶液中的分解。在一些工作中，加入EDTA用于降低撲熱息痛的分解率。US-6, 028, 222描述了一種主要由分散于水性介質中的對乙酰氨基酚組成的液體配方，該液體配方包含緩沖劑和至少一種選自自由基清除劑和自由基拮抗劑的組分。為了防止降解，通過向該水性配方中通入水不溶性的惰性氣體(例如氮氣)來對該對乙酰氨基酚溶液脫氧。W0-A1-2004/071502公開了一種撲熱息痛的可注射的液體藥物配方，該藥物配方包含撲熱息痛，水性溶劑、PKa在4. 5和6. 5之間的緩沖劑，等張劑以及撲熱息痛二聚體。該撲熱息痛二聚體用作該包含撲熱息痛的水桐粗性配方的穩定劑。W0-A2-2009/047634公開了一種包含200至1400mg對乙酰氨基酚，和200至IOOOOmg甘露醇的對乙酰氨基酚的水性配方。為了使該配方穩定并免于降解，使用了聚乙烯吡咯烷酮(povidon)以及磷酸二氫鈉。EP-Al-I 992 334公開了一種對于氧化穩定的液體配方,該配方包含撲熱息痛和水溶劑，其中該配方特征為PH在5. O和6. O之間且氧濃度低于2ppm。因此描述的配方必然需要脫氧步驟以使該撲熱息痛配方穩定。EP-Al-I 752 139公開了一種液體的、水性的配方，該配方包含撲熱息痛和抗氧化齊IJ，該抗氧化劑選自抗壞血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和含SH基的穩定劑。而且需要保持氧濃度低于Img/1

標簽：對乙酰氨基酚氮氣合成