新型合成抗菌藥研究進展迅速


　　目前，抗菌藥研究仍以抗耐藥菌感染藥物為重心，具有新作用機制與全新結構的新化合物研究受到業內的關注。邁入本世紀迄今，先后有16種新型抗菌藥首次上市，還有一些頗有開發前景的化合物正在研究中。

喹諾酮類研究兩大動向

　　喹諾酮類藥物研究出現兩個值得關注的動向。第一，繼續研發第四代氟喹諾酮，第二，注意研究結構變幅更大的喹諾酮。

　　第四代氟喹諾酮能比較均衡地作用于DNA促旋酶與拓撲異構酶IV兩個靶位，在保持強革蘭陰性菌活性的基礎上，增強了抗革蘭陽性菌與厭氧菌活性，并對支原體、衣原體等有效。近年上市的有吉米沙星與巴洛沙星。

　　目前正在研發中的氟喹諾酮類有多種。西他沙星抗菌活性強，MIC90：葡萄球菌≤0.06μg/ml，A組與B組鏈球菌≤0.125μg/ml，糞腸球菌1μg/ml，屎腸球菌0.5μg/ml，耐甲氧西林金葡菌（MR鄄SA）為1μg/ml，對臨床分離的耐喹諾酮的銅綠假單胞菌的活性比當前應用的品種強得多。西他沙星本身無抗真菌作用，但與二性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌藥有明顯的協同作用。

　　奧魯沙星結構與西他沙星相似，抗菌活性亦相匹敵。ABT-492與DK-507k抗菌活性比莫西沙星、佳替沙星強，而且對耐喹諾酮的肺炎鏈球菌亦有較強作用。DQ-113對多重耐藥性革蘭陽性菌有作用，MIC為0.004～2μg/ml。AVE-6971抗甲氧西林敏感菌（MSSA）與MRSA的MIC50/MIC90分別為0.5/0.5與0.5/1.0μg/ml，已完成I期臨床試驗。

　　還有一個重要趨勢，就是結構變幅更大的喹諾酮類藥物研究得到關注。近年上市的帕珠沙星、魯利沙星結構與一般喹諾酮有很大不同，前者的主核7-位與環丙基的碳相連(C-C鍵)，后者1,2位與含硫四元環并聯。但抗菌活性、藥動學性能、安全性與一般第三代喹諾酮無明顯差異。

　　非氟喹諾酮格林沙星(garenoxacin,BMS-284756,T-3811)抗肺炎鏈球菌、溶 血性鏈球菌、MRSA、CNSA等活性比環丙沙星、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、亞胺培南強，具有良好的藥動學性質，已進入III期臨床試驗。

　　PGE-9262932對環丙沙星、喹諾酮高度耐藥的MRSA，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），有很強的活性。對屎腸球菌的MIC90>2.0μg/ml，在試驗過的43種600株臨床分離菌(包括革蘭陽性與陰性菌)中有85.3%能被≤1μg/ml的PGE-9262932抑制，藥動學性質與已應用的氟喹諾酮相似，但毒性低于相應的氟喹諾酮。DX-619對耐甲氧西林、萬古霉素與喹諾酮的金黃色葡萄球菌有作用，據MIC90比較，其抗菌活性比環丙沙星、左氧氟沙星強32倍，比加替沙星、莫西沙星強16倍，已完成I期臨床試驗。研發中的非氟喹諾酮還有奈諾沙星。

　　還有一些新型的2-吡酮類化合物。ABT-719對MRSA、耐環丙沙星的金葡菌、表葡菌和腸球菌等有很強活性，對耐環丙沙星的銅綠假單胞菌、耐萬古霉素的屎腸球菌和脆弱擬桿菌亦有較強作用。A-165753與A-170568抗菌譜廣，對需氧菌與厭氧菌包括脆弱擬桿菌都有較強活性。ABT-255抗結核分支桿菌(包括現有抗結核藥的耐藥菌)活性優于利福平、異煙肼與乙胺丁醇，MIC在0.016～0.031μg/ml之間，抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌與大腸埃希菌的MIC分別為0.015、0.03與0.015μg/ ml,ED50各為2.5、3.6與1.0mg/kg(口服)。

惡唑烷酮類研究日趨深入

　　上世紀末問世的利奈唑酮是全新的惡唑烷酮類化合物，其抗菌作用與萬古霉素相似，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性球菌有強大抗菌活性，對MRSA、PRSP和VRE仍然保持高度活性。

　　近年來，惡唑烷酮類抗菌藥研究正逐步深入，發現活性更強和對革蘭陰性菌也有一定作用的化合物，如AZD-2563、DA-7867、PUN-171933、PUN-179954、Ranbezolid(RBX7644)、VEC-3783以及吡嗪并吲哚或惡嗪并吲哚取代的新惡唑烷酮等。其中AZD-2563抗菌活性強，PUN-171933對流感桿菌、黏膜炎莫拉氏菌亦有作用，兩者已進入臨床試驗，DA-7867活性更強，抗MRSA的MIC為≤0.06～0.25μg/ml(利奈唑酮在同樣條件為1～2μg/ml)，抗糞腸球菌與屎腸球菌的MIC為0.06～0.12μg/ml(利奈唑酮為0.5～2μg/ml)。

新型抗結核藥不斷涌現

　　當結核桿菌對傳統抗結核藥耐藥情況越來越嚴重時，不斷涌現出來的具有抗結核作用的新化合物給人們帶來希望。

　　硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824具有雙重作用機制，既抑制結核桿菌的蛋白質合成，又抑制細胞壁霉菌酸合成，對增殖期的與發育休止期的結核桿菌都有殺菌作用，與現有的抗結核藥不交叉耐藥，抗多重耐藥性結核桿菌的活性與敏感性結核桿菌相同。該藥在小鼠與豚鼠結核桿菌感染實驗模型上進行短期與長期口服治療試驗中，都獲得與異煙肼相同或更好的療效，是當今最引人注視的品種之一，正在進行臨床試驗。

　　二芳基喹啉類化合物TM-207作用于向分支桿菌生長提供能量的三磷酸腺苷合成酶質子泵，能抑制所有的分支桿菌，并不與臨床應用的抗結核藥包括莫西沙星等交叉耐藥，在大鼠模型上單藥治療與目前標準三聯(利福平-吡嗪酰胺)治療同樣有效。

　　被納入新結核藥物研究開發的品種還有：吡咯類化合物BM-212、LL-3858、二氫咪唑并惡唑類化合物OPC-67683、二哌啶類化合物SQ-609、長鏈磺酰胺類化合物N-辛磺酰基乙酰胺與苯并[c]菲啶類化合物芐卡利銨與乙卡利銨等。

抗深部真菌藥受重視

　　過去應用的合成抗真菌藥有20余種，但可用于治療深部真菌感染的僅有咪康唑等5種。本世紀上市的10余種合成抗真菌藥中有3種可用于深部真菌感染：即伏立康唑、磷氟康唑與最近上市的寶剎康唑。該藥抗念珠菌活性與依曲康唑相似，抗曲霉菌活性比兩性霉素B強(MIC達0.06～0.22μg/ml)。

　　正在研究開發中的抗真菌藥有：①瑞夫康唑，抗菌性能與伏立康唑相似，T1/2長達83～157h。②BAL-8557抗念珠菌,曲霉菌活性強,水溶性好,正進行II期臨床試驗。③CS-758(R120758)抗耐氟康唑的念珠菌屬活性有明顯改善。④KP-103抗念珠菌,曲霉菌。⑤TAK-456抗念珠菌,曲霉菌,新型隱球菌活性較強。⑥SS-750結構雖較簡單，但抗念珠菌屬、曲霉菌屬與隱球菌屬活性強，生物利用度高(75%)，蛋白結合率低(50%)，尿中排泄率為75%。⑦阿巴康唑抗新型隱球菌活性比氟康唑強100倍。⑧阿唑林具有較強抗念珠菌,皮膚真菌與鱗斑霉活性。

　　比較傳統的二氫葉酸還原酶抑制劑類也有一些新的化合物被發現有抗菌活性。例如，克拉普林具有較強的抗革蘭陽性菌(包括MRSA等耐藥菌)活性，II期臨床試驗有效率90%以上，革蘭陽性菌清除率80～90%。目前，正在進行III期臨床試驗。另外，研究人員還發現，對現有抗生素耐藥菌有作用的化合物有：螺異惡唑衍生物KY-9、新喹啉-吲哚衍生物SEP-32196與SEP-132617、聯苯羧酸酯類化合物NE-2001。

來源：中國醫藥報

標簽：抗菌藥合成發展