新型合成抗菌藥研究進(jìn)展迅速


　　目前，抗菌藥研究仍以抗耐藥菌感染藥物為重心，具有新作用機(jī)制與全新結(jié)構(gòu)的新化合物研究受到業(yè)內(nèi)的關(guān)注。邁入本世紀(jì)迄今，先后有16種新型抗菌藥首次上市，還有一些頗有開發(fā)前景的化合物正在研究中。

喹諾酮類研究兩大動(dòng)向

　　喹諾酮類藥物研究出現(xiàn)兩個(gè)值得關(guān)注的動(dòng)向。第一，繼續(xù)研發(fā)第四代氟喹諾酮，第二，注意研究結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮。

　　第四代氟喹諾酮能比較均衡地作用于DNA促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩個(gè)靶位，在保持強(qiáng)革蘭陰性菌活性的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌與厭氧菌活性，并對支原體、衣原體等有效。近年上市的有吉米沙星與巴洛沙星。

　　目前正在研發(fā)中的氟喹諾酮類有多種。西他沙星抗菌活性強(qiáng)，MIC90：葡萄球菌≤0.06μg/ml，A組與B組鏈球菌≤0.125μg/ml，糞腸球菌1μg/ml，屎腸球菌0.5μg/ml，耐甲氧西林金葡菌（MR鄄SA）為1μg/ml，對臨床分離的耐喹諾酮的銅綠假單胞菌的活性比當(dāng)前應(yīng)用的品種強(qiáng)得多。西他沙星本身無抗真菌作用，但與二性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌藥有明顯的協(xié)同作用。

　　奧魯沙星結(jié)構(gòu)與西他沙星相似，抗菌活性亦相匹敵。ABT-492與DK-507k抗菌活性比莫西沙星、佳替沙星強(qiáng)，而且對耐喹諾酮的肺炎鏈球菌亦有較強(qiáng)作用。DQ-113對多重耐藥性革蘭陽性菌有作用，MIC為0.004～2μg/ml。AVE-6971抗甲氧西林敏感菌（MSSA）與MRSA的MIC50/MIC90分別為0.5/0.5與0.5/1.0μg/ml，已完成I期臨床試驗(yàn)。

　　還有一個(gè)重要趨勢，就是結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮類藥物研究得到關(guān)注。近年上市的帕珠沙星、魯利沙星結(jié)構(gòu)與一般喹諾酮有很大不同，前者的主核7-位與環(huán)丙基的碳相連(C-C鍵)，后者1,2位與含硫四元環(huán)并聯(lián)。但抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)性能、安全性與一般第三代喹諾酮無明顯差異。

　　非氟喹諾酮格林沙星(garenoxacin,BMS-284756,T-3811)抗肺炎鏈球菌、溶 血性鏈球菌、MRSA、CNSA等活性比環(huán)丙沙星、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、亞胺培南強(qiáng)，具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

　　PGE-9262932對環(huán)丙沙星、喹諾酮高度耐藥的MRSA，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），有很強(qiáng)的活性。對屎腸球菌的MIC90>2.0μg/ml，在試驗(yàn)過的43種600株臨床分離菌(包括革蘭陽性與陰性菌)中有85.3%能被≤1μg/ml的PGE-9262932抑制，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)與已應(yīng)用的氟喹諾酮相似，但毒性低于相應(yīng)的氟喹諾酮。DX-619對耐甲氧西林、萬古霉素與喹諾酮的金黃色葡萄球菌有作用，據(jù)MIC90比較，其抗菌活性比環(huán)丙沙星、左氧氟沙星強(qiáng)32倍，比加替沙星、莫西沙星強(qiáng)16倍，已完成I期臨床試驗(yàn)。研發(fā)中的非氟喹諾酮還有奈諾沙星。

　　還有一些新型的2-吡酮類化合物。ABT-719對MRSA、耐環(huán)丙沙星的金葡菌、表葡菌和腸球菌等有很強(qiáng)活性，對耐環(huán)丙沙星的銅綠假單胞菌、耐萬古霉素的屎腸球菌和脆弱擬桿菌亦有較強(qiáng)作用。A-165753與A-170568抗菌譜廣，對需氧菌與厭氧菌包括脆弱擬桿菌都有較強(qiáng)活性。ABT-255抗結(jié)核分支桿菌(包括現(xiàn)有抗結(jié)核藥的耐藥菌)活性優(yōu)于利福平、異煙肼與乙胺丁醇，MIC在0.016～0.031μg/ml之間，抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌與大腸埃希菌的MIC分別為0.015、0.03與0.015μg/ ml,ED50各為2.5、3.6與1.0mg/kg(口服)。

惡唑烷酮類研究日趨深入

　　上世紀(jì)末問世的利奈唑酮是全新的惡唑烷酮類化合物，其抗菌作用與萬古霉素相似，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，對MRSA、PRSP和VRE仍然保持高度活性。

　　近年來，惡唑烷酮類抗菌藥研究正逐步深入，發(fā)現(xiàn)活性更強(qiáng)和對革蘭陰性菌也有一定作用的化合物，如AZD-2563、DA-7867、PUN-171933、PUN-179954、Ranbezolid(RBX7644)、VEC-3783以及吡嗪并吲哚或惡嗪并吲哚取代的新惡唑烷酮等。其中AZD-2563抗菌活性強(qiáng)，PUN-171933對流感桿菌、黏膜炎莫拉氏菌亦有作用，兩者已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，DA-7867活性更強(qiáng)，抗MRSA的MIC為≤0.06～0.25μg/ml(利奈唑酮在同樣條件為1～2μg/ml)，抗糞腸球菌與屎腸球菌的MIC為0.06～0.12μg/ml(利奈唑酮為0.5～2μg/ml)。

新型抗結(jié)核藥不斷涌現(xiàn)

　　當(dāng)結(jié)核桿菌對傳統(tǒng)抗結(jié)核藥耐藥情況越來越嚴(yán)重時(shí)，不斷涌現(xiàn)出來的具有抗結(jié)核作用的新化合物給人們帶來希望。

　　硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824具有雙重作用機(jī)制，既抑制結(jié)核桿菌的蛋白質(zhì)合成，又抑制細(xì)胞壁霉菌酸合成，對增殖期的與發(fā)育休止期的結(jié)核桿菌都有殺菌作用，與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥不交叉耐藥，抗多重耐藥性結(jié)核桿菌的活性與敏感性結(jié)核桿菌相同。該藥在小鼠與豚鼠結(jié)核桿菌感染實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕线M(jìn)行短期與長期口服治療試驗(yàn)中，都獲得與異煙肼相同或更好的療效，是當(dāng)今最引人注視的品種之一，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　二芳基喹啉類化合物TM-207作用于向分支桿菌生長提供能量的三磷酸腺苷合成酶質(zhì)子泵，能抑制所有的分支桿菌，并不與臨床應(yīng)用的抗結(jié)核藥包括莫西沙星等交叉耐藥，在大鼠模型上單藥治療與目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(利福平-吡嗪酰胺)治療同樣有效。

　　被納入新結(jié)核藥物研究開發(fā)的品種還有：吡咯類化合物BM-212、LL-3858、二氫咪唑并惡唑類化合物OPC-67683、二哌啶類化合物SQ-609、長鏈磺酰胺類化合物N-辛磺酰基乙酰胺與苯并[c]菲啶類化合物芐卡利銨與乙卡利銨等。

抗深部真菌藥受重視

　　過去應(yīng)用的合成抗真菌藥有20余種，但可用于治療深部真菌感染的僅有咪康唑等5種。本世紀(jì)上市的10余種合成抗真菌藥中有3種可用于深部真菌感染：即伏立康唑、磷氟康唑與最近上市的寶剎康唑。該藥抗念珠菌活性與依曲康唑相似，抗曲霉菌活性比兩性霉素B強(qiáng)(MIC達(dá)0.06～0.22μg/ml)。

　　正在研究開發(fā)中的抗真菌藥有：①瑞夫康唑，抗菌性能與伏立康唑相似，T1/2長達(dá)83～157h。②BAL-8557抗念珠菌,曲霉菌活性強(qiáng),水溶性好,正進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。③CS-758(R120758)抗耐氟康唑的念珠菌屬活性有明顯改善。④KP-103抗念珠菌,曲霉菌。⑤TAK-456抗念珠菌,曲霉菌,新型隱球菌活性較強(qiáng)。⑥SS-750結(jié)構(gòu)雖較簡單，但抗念珠菌屬、曲霉菌屬與隱球菌屬活性強(qiáng)，生物利用度高(75%)，蛋白結(jié)合率低(50%)，尿中排泄率為75%。⑦阿巴康唑抗新型隱球菌活性比氟康唑強(qiáng)100倍。⑧阿唑林具有較強(qiáng)抗念珠菌,皮膚真菌與鱗斑霉活性。

　　比較傳統(tǒng)的二氫葉酸還原酶抑制劑類也有一些新的化合物被發(fā)現(xiàn)有抗菌活性。例如，克拉普林具有較強(qiáng)的抗革蘭陽性菌(包括MRSA等耐藥菌)活性，II期臨床試驗(yàn)有效率90%以上，革蘭陽性菌清除率80～90%。目前，正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，對現(xiàn)有抗生素耐藥菌有作用的化合物有：螺異惡唑衍生物KY-9、新喹啉-吲哚衍生物SEP-32196與SEP-132617、聯(lián)苯羧酸酯類化合物NE-2001。

來源：中國醫(yī)藥報(bào)

標(biāo)簽：抗菌藥合成發(fā)展