一、伊立替康的藥理毒理

藥理作用

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋；伊立替康及其活性代謝物SN－38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I－DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。現(xiàn)有研究提示，伊立替康的細(xì)胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復(fù)制酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三聯(lián)復(fù)合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細(xì)胞不能有效地修復(fù)這種DNA雙鏈斷裂。

毒理研究

遺傳毒性：伊立替康和SN－38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。

生殖毒性：在嚙齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C一伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障，大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應(yīng)。大鼠靜脈注射放射性標(biāo)記的伊立替康后5分鐘內(nèi)，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時后乳汁中藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產(chǎn)期靜脈注射本品可引起仔鼠學(xué)習(xí)能力和雌鼠仔鼠體重的下降。

尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應(yīng)避免懷孕；母親在接受本品治療期間應(yīng)停止哺乳。

致癌性：尚未進(jìn)行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進(jìn)行了大鼠連續(xù)三周、每周一次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢復(fù)91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg后，其Cmax和AUC分別約相當(dāng)于人每周給藥125mg/m2后的7倍和1.3倍）,結(jié)果顯示，子宮喇叭口處子宮內(nèi)膜間質(zhì)息肉和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性。

【藥代動力學(xué)】

文獻(xiàn)報導(dǎo)，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6～12小時，活性代謝產(chǎn)物SN－3 8的消除半衰期為10～20小時。因為其內(nèi)酯和羥基酸是化學(xué)平衡的，故活性內(nèi)酯和SN－38的半衰期與完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。

在50～350mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關(guān)系：SN－38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內(nèi)靜脈滴注本品后1小時內(nèi)，活性代謝產(chǎn)物SN－38達(dá)到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結(jié)合率為 30%～68%，明顯低于SN－38與血漿蛋白的結(jié)合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN－38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN－38的1/50～1/100（由體內(nèi)細(xì)胞毒性檢測）。體內(nèi)分布不明；藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄：伊立替康為11%～20%，SN－38

標(biāo)簽：鹽酸注射說明書