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原料藥的GMP包括什么具體內(nèi)容?

作者:訪客發(fā)布時間:2021-07-20分類:有機(jī)原料瀏覽:103


導(dǎo)讀:GMP附錄2:原料藥第一章范圍第一條本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。第二章...

GMP附錄2: 原料藥 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。

第二條 原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。第二章 廠房與設(shè)施 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的,廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染,根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第五條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,且檢驗(yàn)操作對生產(chǎn)也無不利影響時,中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章 設(shè)備 第六條 設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等,應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸,以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估和恰當(dāng)處理,保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備;密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時,應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的,應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十條 設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求: (一)同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時,宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進(jìn)行清潔,防止污染物(如降解產(chǎn)物、微生物)的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物,更換批次時,必須對設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。(二)非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前,必須對設(shè)備(特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備)進(jìn)行徹底的清潔,防止交叉污染。(三)對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇,應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章 物料 第十二條 進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識,經(jīng)取樣(或檢驗(yàn)合格)后,可與現(xiàn)有的庫存(如儲槽中的溶劑或物料)混合,經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十三條 采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。第十五條 應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時,供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告可以用來替代其它項(xiàng)目的測試。第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢,但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告,且檢驗(yàn)報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。第十七條 應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后,方可對后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn),但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢,并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告比較。應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗(yàn)報告的可靠性、準(zhǔn)確性。第十八條 可在室外存放的物料,應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中,有清晰的標(biāo)識,并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。第十九條 必要時(如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中),應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量,確定其適用性。第五章 驗(yàn)證 第二十條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍,通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條 驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量(尤其是純度和雜質(zhì)等)有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條 驗(yàn)證的方式: (一)原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因,難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時,可進(jìn)行同步驗(yàn)證。(二)如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時,可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況: 1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定; 2.已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn); 3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外,從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題; 4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。(三)回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次,包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù),以證明工藝的穩(wěn)定。必要時,可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。第二十三條 驗(yàn)證計(jì)劃: (一)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個合格批次,但在某些情況下,需要更多的批次才能保證工藝的一致性(如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝,或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝)。(二)工藝驗(yàn)證期間,應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)(如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)),無需列入工藝驗(yàn)證中。(三)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi),并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十四條 清潔驗(yàn)證: (一)清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。(二)清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn),且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的,則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物,而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。(三)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型(化學(xué)或微生物)、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的,可采用目檢法確定可接受限度。(四)取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法),以對不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。(五)應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏,能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行,并根據(jù)最有害的殘留物來確定,可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定,也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。(六)對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝,應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。(七)清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測,保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第六章 文件 第二十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況,確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十六條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料,如工藝助劑、墊圈或其它材料,可能對質(zhì)量有重要影響時,也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十七條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括: (一)所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。(二)標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。(三)準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比,包括計(jì)量單位。如果投料量不固定,應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由,可制定投料量合理變動的范圍。(四)生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備(型號及材質(zhì)等)。(五)生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明,包括: 1.操作順序; 2.所用工藝參數(shù)的范圍; 3.取樣方法說明,所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); 4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限(如適用); 5.按生產(chǎn)階段或時限計(jì)算的預(yù)期收率范圍; 6.必要時,需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容; 7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求,包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第七章 生產(chǎn)管理 第二十八條 生產(chǎn)操作: (一)原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量,以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。(二)如將物料分裝后用于生產(chǎn)的,應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識并標(biāo)明以下內(nèi)容: 1.物料的名稱或代碼; 2.接收批號或流水號; 3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量; 4.必要時,標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評估日期。(三)關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前,生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無誤。(四)應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查,確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。(五)應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時,應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評價。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的,則不適用時限控制。(六)需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放,確保其適用性。第二十九條 生產(chǎn)的中間控制和取樣: (一)應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低,越接近最終工序(如分離和純化)中間控制越嚴(yán)格。(二)有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制,并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。(三)應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程,詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。(四)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣,取樣后樣品密封完好,防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。第三十條 病毒的去除或滅活: (一)應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。(二)應(yīng)當(dāng)采取必要的措施,防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開,并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。(三)同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧乐共《就ㄟ^設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十一條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合: (一)本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并,以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品(如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心)在生產(chǎn)中進(jìn)行合并,或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工,可作為生產(chǎn)工藝的組成部分,不視為混合。(二)不得將不合格批次與其它合格批次混合。(三)擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn),并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(四)混合操作可包括: 1.將數(shù)個小批次混合以增加批量; 2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。(五)混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄,混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn),確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(六)混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨(dú)批次。(七)物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥(如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥),其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證,驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性(如粒徑分布、松密度和堆密度)的檢測。(八)混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的,應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。(九)混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。第三十二條 生產(chǎn)批次的劃分原則: (一)連續(xù)生產(chǎn)的原料藥,在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(二)間歇生產(chǎn)的原料藥,可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第三十三條 污染的控制: (一)同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個批次中的,應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染,也不得對原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。(二)生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。(三)原料藥精制后的操作,應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝: (一)容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥,使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。(二)應(yīng)當(dāng)對容器進(jìn)行清潔,如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時,還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒,確保其適用性。(三)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔,并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。(四)應(yīng)當(dāng)對需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施,便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。第八章 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 第三十五條 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條 返工: (一)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟,進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理,如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。(二)多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工,應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。(三)除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外,應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估,確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。(四)經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成,仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作,不屬于返工。第三十七條 重新加工: (一)應(yīng)當(dāng)對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察,并有完整的文件和記錄,證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。可采用同步驗(yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。(二)應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工,將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說明重新加工批次特性的,還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。第三十八條 物料和溶劑的回收: (一)回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥(如從母液或?yàn)V液中回收),應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程,且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(二)溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的,應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測,確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的,應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。(三)未使用過和回收的溶劑混合時,應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。(四)回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用,應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄,并定期檢測雜質(zhì)。第九章 質(zhì)量管理 第三十九條 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制(如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑)。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的,還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況,注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)(如保留時間)、雜質(zhì)含量范圍,以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別(如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑)。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān),從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案,或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較,查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察: (一)穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。(二)正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃,以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。(三)有效期短的原料藥,在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求 第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過程中采取防止微生物污染的措施。第四十四條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容: (一)工作菌種的維護(hù)。(二)接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。(三)發(fā)酵過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。(四)菌體生長、產(chǎn)率的監(jiān)控。(五)收集和純化工藝過程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。(六)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控,必要時進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測。第四十五條 必要時,應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護(hù)和記錄的保存: (一)只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場所。(二)菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長能力達(dá)到要求水平,并防止污染。(三)菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。(四)應(yīng)當(dāng)對菌種定期監(jiān)控,以確定其適用性。(五)必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵: (一)在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體,應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料(培養(yǎng)基、緩沖液)使用敞口容器操作的,應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。(二)當(dāng)微生物污染對原料藥質(zhì)量有影響時,敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。(三)操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服,并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護(hù)措施。(四)應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)(如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進(jìn)行監(jiān)控,保證與規(guī)定的工藝一致。必要時,還應(yīng)當(dāng)對菌體生長、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。(五)必要時,發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。(六)菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。(七)應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各工序微生物污染的操作規(guī)程,并規(guī)定所采取的措施,包括評估微生物污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時,應(yīng)當(dāng)對發(fā)酵過程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別,必要時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。(八)應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。(九)更換品種生產(chǎn)時,應(yīng)當(dāng)對清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測,將交叉污染的風(fēng)險降低到最低程度。第四十八條 收獲、分離和純化: (一)收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì),應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險降低到最低程度。(二)包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化,應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染,保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。(三)分離和純化采用敞口操作的,其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。(四)設(shè)備用于多個產(chǎn)品的收獲、分離、純化時,應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施,如使用專用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。第十一章 術(shù)語 第四十九條 下列術(shù)語含義是: (一)傳統(tǒng)發(fā)酵 指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法(如輻照或化學(xué)誘變)改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品,如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。(二)非無菌原料藥 法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥。(三)關(guān)鍵質(zhì)量屬性 指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì),應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布,保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。(四)工藝助劑 在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料(如助濾劑、活性炭,但不包括溶劑)。(五)母液 結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。

標(biāo)簽:原料藥具體包括


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